Nouvelle découverte génétique dans la fibrose pulmonaire idiopathique

by **ismano** Wed 4 May - 17:49

La composante héréditaire et le rôle de facteurs génétiques dans le développement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) sont indiscutables : en témoignent la fréquence des cas familiaux et les observations de FPI survenant chez des jumeaux monozygotes mais élevés séparément, dans des environnements distincts. Cependant, les mutations actuellement connues (gènes des protéines du surfactant A et C et gènes associés à la stabilité cellulaire comme ceux de la télomérase) ne sont rencontrées que dans une faible proportion de la population à risque.

Afin d’identifier d’autres gènes prédisposant à la FPI, les auteurs de ce travail ont utilisé dans un premier temps une analyse d’association pangénomique (genomewide analysis), appliquée à des familles comprenant au moins 2 individus atteints de FPI (au total 82 familles multiplex) (1). Grâce à cette technique, une association entre la FPI familiale et une région p-terminale du chromosome 11 a été décelée.

Des techniques de liaisons génétiques et de cartographie fine ont ensuite été utilisées pour identifier les gènes d'intérêt présents sur cette partie du chromosome 11. Ceci a été fait chez 145 malades atteints de FPI familiale, 152 patients avec une FPI sporadique et 233 sujets contrôles. Une zone codant pour la synthèse de la mucine exprimée dans le tissu pulmonaire a ainsi été mise en évidence.

Une fois cette région chromosomique localisée, les auteurs ont examiné les variations génétiques les plus communes, portant sur un seul nucléotide (single nucleotide polymorphism, SNP) du gène de la mucine. Parmi 19 variants répertoriés, le SNP du gène promoteur d’une mucine (MUC5B) est apparu comme le plus étroitement associé avec les cas de FPI familiales. L’allèle mineur, situé à 3 kb (kilobase) en amont du site de départ de la transcription de MUC5B, était présent chez 34 % des malades atteints de FPI familiale, 38 % des cas de FPI sporadiques et 9 % des témoins (association allélique avec la FPI familiale, p= 1,2 × 10-15; association allélique avec la FPI sporadique,p = 2,5 × 10-37).

Le risque relatif d’être atteint de FPI pour les sujets porteurs hétérozygotes de cet allèle mineur était de 9,0 (IC 95 % de 6,2 à 13,1). Chez les patients homozygotes pour cet allèle, le risque de développer une FPI était multiplié par 21,8 (IC 95 % de 5,1 à 93,5).

L’expression de MUC5B au niveau pulmonaire était 14,1 fois plus élevée chez les sujets ayant une FPI par rapport aux sujets indemnes (p<0,001). Les sujets sans fibrose mais porteurs de l'allèle variant sous forme homozygote avaient une expression de MUC5B au niveau pulmonaire 37,4 fois plus élevée que les patients avec FPI mais homozygotes pour l'allèle de type sauvage (p<0,001).

En conclusion, un polymorphisme sur le gène promoteur de la mucine pulmonaire MUC5B a pu être observé dans les cas familiaux de fibrose pulmonaire idiopathique. Ces résultats suggèrent que l’hyperexpression de la mucine pourrait être impliquée dans la pathogenèse de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Comme le souligne l’éditorial (2) accompagnant ce travail, cette découverte est très stimulante pour l’avenir de la recherche dans cette affection. Jusqu’à présent, la théorie de la pathogénie de la fibrose pulmonaire évoquait deux responsables : une variation génétique prédisposant à une cicatrisation aberrante au niveau alvéolaire et d'autre part, le rôle déclenchant de toxiques environnementaux inhalés. Cette hypothèse, qui reste correcte, devra être complétée. La mucine est en effet sécrétée à un niveau bronchiolaire. Ce sont donc les interactions entre bronchioles terminales et surface alvéolaire qu’il nous faudra mieux explorer et comprendre.

Docteur Béatrice Jourdain

1) Seibold M et coll. : A Common MUC5B Promoter Polymorphism
and Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med 2011;364:1503-12.
2) Boucher R : Idiopathic Pulmonary Fibrosis — A Sticky Business. N Engl J Med 2011; 364: 1560-61