Nouveaux antihypertenseurs, encore un espoir déçu

by **ismano** Mon 11 Jul - 17:45

La pharmacopée antihypertensive comprend nombre de molécules efficaces et cependant une proportion importante de patients n’est pas équilibrée malgré un traitement optimal. Il reste donc de la place pour de nouveaux antihypertenseurs. Or une enzyme, la 11 ß hydroxystéroïde dehydrogènase de type 1 (11 ß-HSD1) est exprimée dans le foie où elle est très active ainsi que dans de nombreux autres tissus, notamment les adipocytes. Elle convertit la cortisone et la déhydrocorticostérone, hormones inactives en hormones actives. Elle semble donc par la même jouer un rôle important dans le contrôle de la pression artérielle (PA).

Deux inhibiteurs le MK-0736 et le MK-0916 ont été synthétisés. Ils ont été testés dans une étude qui a inclus des patients âgés de 18 à 75 ans en surpoids voire obèses et dont la PA diastolique était comprise entre 90 et 104 mmHg, pour une systolique <160 mmHg, en dehors de tout traitement. Les patients avec un IMC ≥ 27 et < 41 kg/m2 ont été randomisés pour recevoir deux doses de la première molécule ou une de la deuxième ou un placebo pour 12 semaines. Chaque groupe comprenait 51 à 54 patients. Les sujets avec IMC ≥ 20 et < 27 kg/m2 ont reçu du MK-0916 ou le placebo pendant 24 semaines (19 patients/groupe).

Le MK-0736 était considéré par les promoteurs comme la molécule la plus intéressante. L’objectif primaire de l’étude a donc été la réduction de PA diastolique sous ce traitement après 12 semaines. Les espoirs des investigateurs ont cependant été déçus lorsqu’ils se sont rendu compte que cet objectif n’avait pas été atteint (réduction de PA diastolique ajustée en fonction des modifications sous placebo : 2,2 mmHg, p=0,157). Le MK-0916 n’a pas fait mieux. La dose maximale de MK-0736 a cependant permis une diminution du LDL cholestérol de 12,3 %, du HDL cholestérol de 6,3 % et du poids de 1,4 kg (p significatif sauf pour le HDL).

Le chemin de la découverte d’un nouvel antihypertenseur est donc long et parsemé d’embûches. La voie de l’inhibition de la 11 ß-HSD1 ne semble pas prometteuse, mais les effets observés sur d’autres facteurs de risques notamment sur le cholestérol et le poids seront peut-être exploités.

Dr Benoît Tyl

Shah S et coll. : Efficacy and safety of the selective 11b-HSD-1 inhibitors MK-0736 and MK-0916 in overweight and obese patients with hypertension. J Am Soc Hypertension 2011; 5 : 166–176.