Tumeurs neuro-endocrines : 5 mois de plus sans progression avec l’association évérolimus-octréotide retard

Les tumeurs neuro-endocrines, ou carcinoïdes, sont des cancers peu fréquents et de site primitif varié. Lors de leur prise en charge initiale, 50 % des patients ont déjà des métastases et 65 % d'entre eux décèdent dans les 5 années à venir. Leur survie est fonction de la différenciation cellulaire de la tumeur, de son caractère loco-régional ou métastatique, de son site primitif, les localisations pulmonaire et colique étant plus péjoratives.

Les analogues de la somatostatine, tels que l'octréotide et le lantréotide, non seulement améliorent les symptômes d'hypersécrétion hormonale, mais sous forme retard, possèdent également un effet anti-tumoral.

La chimio-sensibilité de ces tumeurs est très modeste mais, récemment, il a été montré que l'évérolimus, un inhibiteur oral du récepteur de la rapamycine de mammifère (mTOR), sérine-thréonine kinase régulant la prolifération cellulaire, le métabolisme et l'angiogénèse, jouait un rôle notable dans la pathogénie des tumeurs neuro-endocrines ; une étude préliminaire de phase 2 a déjà fait la preuve de son efficacité en terme d’amélioration de la survie sans progression chez des patients présentant une tumeur neuro-endocrine pancréatique à un stade tardif.

Un essai clinique plus vaste de phase 3, randomisé, en double aveugle a donc été mené afin de comparer l'efficacité de 10 mg / jour d'évérolimus per os contre placebo en association, dans les deux bras, à 30 mg d'octréotide retard administrés en IM tous les 28 jours.

L'objet principal de l'étude était l'appréciation de la survie sans progression tumorale. Les autres critères pris en compte étaient le taux de réponse objective, la survie globale, l'évolution du taux des marqueurs biochimiques (acide 5 hydroxy indol acétique, 5 HIAA, urinaire et chromogranine A), enfin la tolérance d'une telle association thérapeutique.
Un peu plus de 400 patients inclus

Entre Janvier 2007 et Avril 2010, 429 patients de plus de 18 ans ont été inclus dans l'essai, tous porteurs d'une tumeur neuro-endocrine, de bas grade ou de grade intermédiaire, localement avancée sans possibilité d'exérèse chirurgicale ou d'emblée métastatique, en progression dans les 12 mois ayant précédé le début de l'étude. Les autres critères d'éligibilité étaient la présence de symptômes carcinoïdes (diarrhée, flush), l'existence de cibles tumorales mesurables en imagerie, un état OMS satisfaisant, des fonctions rénales, hépatiques et médullaires non altérées. Etaient exclus de l'étude les patients dont le carcinome neuro-endocrine était de haut grade ou faiblement différencié. Tous avaient été préalablement informés des buts de l'étude et avaient donné leur consentement par écrit.

Deux cent onze ont été randomisés dans le groupe évérolimus-octréotide retard (E/O), 204 dans le groupe placebo-octréotide (P/O). Fait notable, les patients du groupe P/O présentaient, dans l'ensemble, après randomisation, moins de facteurs de mauvais pronostic en terme de site tumoral primitif, d'état OMS et de chimio-thérapie antérieure. La durée moyenne du protocole de soins a été de 37 semaines (intervalle 1-163 ), le suivi moyen de 28 mois. Cent quarante patients (65 %) du bras E/O et 74 (35 %) du bras P/O ont eu besoin d’un ajustement posologique, voire d’une interruption temporaire du traitement. Trois cent cinquante sept d' entre eux ont arrêté le traitement en cours d'étude et un a été perdu de vue.

Le suivi sans progression tumorale s'établit, en moyenne, à 16,4 mois dans le groupe E/O face à 11,3 mois dans le groupe P/O, soit une diminution de 23 % du risque (p=0,026). L'efficacité thérapeutique a été indépendante de l'état OMS, d'une chimio-thérapie antérieure, du grade tumoral et du site primitif.
Davantage de stabilisations cliniques

Si une réponse partielle ou totale en imagerie n'a été observée que dans 5 cas avec l’évérolimus et dans 4 cas sous placebo, en association avec l'analogue retard, la maladie néoplasique est restée stable, sans évolution durant toute la période d'étude, chez 182 patients du groupe E/O (84 %) et chez 172 du groupe P/O (80 %). A l'inverse, une progression néoplasique a été notée chez respectivement 9 malades du premier bras et 26 dans celui avec placebo.

Les taux de 5 HIAA urinaire et de chromogranine A ont diminué en cours de l'essai mais de façon significativement plus prononcée dans le groupe avec l'évérolimus.
Les effets secondaires les plus souvent rapportés, en règle de grade 1 ou 2, ont été une stomatite (62 % dans le bras E/O contre 14 % dans le second), un rash cutané (37 % versus 12 %), une fatigue générale (31 % versus 23 %) et une diarrhée (27 % versus 16 %). Elément plus conséquent, 18 cas de pneumopathie sont survenues dans le groupe E/O, aucun dans le groupe P/O.

En conclusion,au terme d'une vaste étude clinique de phase 3, randomisée,contre placebo, il apparaît que l'association évérolimus per os octréotide retard en IM prolonge de façon significative la durée moyenne de survie sans progression de patients avec tumeurs neuro-endocrines prises en charge tardivement et évolutives. Le gain, au cours de l'étude, a été en moyenne de 5,1 mois. Cette action anti-tumorale a été d'autant plus remarquable que la stratification initiale était en défaveur du groupe comprenant de l'évérolimus. Ainsi, en l'absence à ce jour de toute autre chimiothérapie efficace, l'association évérolimus octréotide retard constitue une avancée thérapeutique notable dans la prise en charge des tumeurs neuro-endocrines évoluées ou métastatiques.


Dr Pierre Margent

Pavel ME et coll. : Everolimus plus octreotide long-acting repeatable for the treatment of advanced neuroendocrine tumours associated with carcinoid syndrome (RADIANT-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2011; 378: 2005–12

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