Le rivaroxaban oral, une bonne option pour la prévention des récidives thromboemboliques après embolie pulmonaire

L'embolie pulmonaire (EP) est une pathologie fréquente dont l'incidence annuelle est de 70 cas/100 000 personnes. Depuis de nombreuses années, son traitement comporte une héparinothérapie initiale avec relais précoce, puis traitement par anti-vitamine K (AVK) prolongé. L'utilisation plus récente de traitements dirigés contre le facteur anti Xa ou la thrombine a certes constitué un progrès indéniable mais nécessite en règle le recours à des injections et une surveillance biologique.
Plus récemment, le rivaroxaban, inhibiteur direct du facteur Xa, actif par voie orale, a fait la preuve de son efficacité dans la prévention des phlébothromboses après chirurgie orthopédique, dans celle des accidents vasculaires cérébraux post fibrillation auriculaire et dans le traitement des syndromes coronariens aigus.
Une étude nommée Einstein
EINSTEIN-EP est une étude ouverte, randomisée qui s'est attachée à démontrer, en fonction de la survenue d'événements pathologiques, l'efficacité, ou au moins la non infériorité, ainsi que l'innocuité du rivaroxaban par rapport à un traitement standard par enoxoparine et AVK lors d’EP avec ou sans thrombose veineuse profonde (TVP).
Les patients de l'étude, d'âge légal différent en fonction des pays d'origine, présentaient tous une EP aiguë dûment documentée compliquant ou non une TVP. Ils ne devaient pas avoir reçu d’héparinothérapie préalable de plus de 48 heures ou plus d'une dose d'AVK. Ils ne présentaient aucune des contre indications de base aux anticoagulants. Une thrombectomie, la mise en place d'un filtre cave ou une fibrinolyse constituaient des critères d'exclusion comme une endocardite, le risque de saignement actif, des chiffres tensionnels élevés, une altération des fonctions hépatorénales ou des interactions médicamenteuses potentielles.
La randomisation, en intention de traiter, a été faite en fonction de l'origine géographique des patients, de la durée prévisible du traitement (3, 6 ou 12 mois) et ajustée en fonction de la présence ou non d'un cancer (4 à 5 % des cas). Les patients sous rivaroxaban en ont reçu 15 mg, 2 fois par jour, soit 30 mg pendant 3 semaines puis 20 mg/jour en prise unique. Les autres, traités de façon conventionnelle, ont eu de l'enoxoparine (1 mg/kg) relayée, à la 48e heure, par un AVK (warfarine ou acénocoumarol). Durant l'étude, les anti inflammatoires non stéroïdiens et les agents anti plaquettaires étaient proscrits mais l'utilisation d'aspirine à faibles doses ne dépassant pas 100 mg/jour, de clopidrogel à 75 mg ou de leur association était autorisée.
L'objectif premier de l'étude résidait dans la comparaison, entre les 2 bras, des récidives sous traitement d'une pathologie veineuse thromboembolique et dans la quantification des saignements majeurs ou moins conséquents.
Près de 5 000 patients avec embolie pulmonaire enrôlés
Entre mars 2007 et mars 2011, 4 832 patients, provenant de 263 centres issus de 38 pays différents, avec une EP aiguë symptomatique associée ou non à une TVP ont été inclus, en intention de traiter dans EINSTEIN-EP : 2 419 dans le bras rivaroxaban (dont 2 419 effectivement traités) et 2 412 dans le bras traitement standard (dont 2 405 traités). Les 2 groupes étaient identiques en termes démographiques et cliniques. Dans le bras conventionnel, la durée moyenne du traitement initial par enoxoparine avait été de 8 jours (6 à 10) avec, lors du relais par AVK, un INR au moins à 2 dans 83 % des observations.
Par la suite, dans ce groupe, l'INR s’est situé entre 2 et 3 durant 62,7 % du temps de l'étude; il a été supérieur à 3 pendant 15,5 % et inférieur à 2 durant 21,8 % de la durée de l'essai. Dans le groupe rivaroxaban, l'INR n'a pas été pris en compte et une adhésion au traitement de plus de 80 % a été observée chez 94,2 % des patients. La durée moyenne de traitement a été de 9 mois (selon randomisation, en fait, 3, 6 ou 12 mois).
Non infériorité tolérance plutôt meilleure pour le rivaroxaban
Une récidive d'EP a été suspectée chez 491 malades sous rivaroxaban face à 453 dans l'autre groupe. En fait, une récidive dûment documentée d'EP n’a été notée que chez 50 patients dans le bras rivaroxaban (2,1 %), dont 10 fatales, 22 EP non fatales et 18 TVP. Dans le groupe enoxoparine AVK, 44 récidives ont été observées (1,8 %) dont 6 décès, 19 EP non mortelles, 2 récidives EP+TVP et 17 TVP isolées . Au 21éme jour, à la fin de la période à 30 mg/j de rivaroxaban, 18 récidives étaient notées avec ce dernier (0,7 %) face à 21 (0,9 %) dans le groupe conventionnel. Ainsi, à propos du critère principal d'efficacité, le rivaroxaban témoigne-t-il d'une marge de non infériorité significative (p = 0,003).
Son innocuité a aussi été prise en compte ; 249 épisodes de saignements significatifs sont survenus sous ce traitement (10,3 %) contre 274 dans l'autre groupe (11,4 %), soit une différence non significative.
Par contre, un épisode de saignement majeur n’a été à déplorer que chez 26 malades (1,1 %) face à 52 (2,2 %) dans le groupe héparine+AVK, soit un gain très significatif (p=0,03).
Le bénéfice clinique net (défini par une combinaison des événements thromboemboliques et des épisodes de saignement majeur) a été respectivement de 3,4 et de 4 %, soit non significatif (p = 0,28).
En cours de suivi, la fréquence de survenue d'un épisode coronarien majeur a été de 0,6 % sous rivaroxaban (n =15) face à 0,9 % sous AVK (n =21). Enfin, il n'a pas été non plus constaté de différence significative concernant une possible perturbation de l'alanine amino transférase ni de la bilirubine (0,2 % dans chaque bras).
Ainsi l'essai EINSTEIN-EP apporte-t-il la démonstration que le rivaroxaban oral est aussi efficace que l'association classique héparine AVK dans la prévention des récidives thromboemboliques après EP, avec même moins de complications hémorragiques majeures. Toutefois, plusieurs points de l'étude sont mis en avant par les auteurs :

-si la population de la cohorte était un fidèle reflet de la population générale d'EP symptomatiques, ils notent que les patients fibrinolysés ont été exclus de l'étude.
-sous AVK, 62,7 % du temps de l'essai a été avec un INR satisfaisant entre 2 et 3 (et 15,3 % avec un INR > 3) alors que, dans le groupe rivaroxaban, le taux d'adhésion au traitement a été de 94 %.
-la dose initiale a été de 30 mg/j pendant les 3 semaines initiales dans le but d'atteindre un état stable plus rapidement et d'obtenir une meilleure régression du caillot, sans majoration du risque hémorragique.
-enfin, à l'évidence, il s'agit d'une étude ouverte, donc avec un biais possible qui pourrait expliquer le nombre plus important de suspicions non confirmées d'EP dans le groupe rivaroxaban.

En conclusion, le rivaroxaban oral paraît pourvoir être utilisé avec sécurité dans la prévention des récidives thromboemboliques après EP, la voie orale d' administration et l'absence de contrôle biologique nécessaire étant des éléments complémentaires à prendre en compte