Trente-cinq mètres de plus avec la thérapie génique dans la myopathie de Duchenne

by **ismano** Sat 7 May - 19:50

or=blue]]La thérapie génique par saut d’exon n’est plus une utopie dans la dystrophie musculaire de Duchenne [DMD]. Pour certaines mutations/ délétions du gène de la DMD, un ARN antisens, le PRO051, qui permet de sauter l’exon 51 au niveau de l’ARN pré-messager, rétablit un cadre de lecture de la dystrophine, la protéine normalement codée.

Douze garçons porteurs de mutations/ délétions dans des exons voisins de l’exon 51 ont été traités avec des injections sous-cutanées de PRO051 dans un essai de phase I/IIa financé par le laboratoire Prosensa Therapeutics qui fabrique cet oligonucléotide .

Ils étaient âgés de 5 à 16 ans, respiraient seuls et prenaient des corticoïdes. L’oligonucléotide leur a été administré à raison d’une injection hebdomadaire pendant 5 semaines (en escalade de dose) puis pendant 12 semaines six à quinze mois après (extension). Lors de la 1ère période, des groupes de trois sujets ont reçu des doses de 0,5/ 2/ 4 ou 6 mg/kg/injection ; lors de la 2ème période tous les sujets ont reçu une dose de 6 mg/kg/injection.

L’essai renseigne sur la tolérance du PRO051, sa pharmacocinétique et ses effets musculaires.

Il n’y a eu aucun effet indésirable grave. Les incidents les plus fréquents étaient des irritations aux points d’injection, et, pendant la période d’extension, une augmentation du taux d’alpha1-microglobuline urinaire et une protéinurie (> 0,15 g/l) légère et variable.

La demi-vie d’élimination du produit a été estimée à 29 jours (moyenne géométrique).

Deux et sept semaines après la fin de la 1ère période, le saut d’exon a été mis en évidence sur l’ARN extrait de biopsies musculaires du tibial antérieur chez tous les patients traités avec des doses de 4 ou de 6 mg/kg/injection. Chez dix patients, 56 % à 100 % des fibres musculaires exprimaient à nouveau de la dystrophine. Cette expression était dose-dépendante et atteignait jusqu’à 15,6 % de celle d’un muscle sain.

Au terme de la période d’extension, le périmètre de marche en six minutes avait augmenté de 35 ± 29 m par rapport aux 384 m parcourus en moyenne au départ, alors qu’il avait diminué de 37 m entre le début de la période d’escalade et le début de la période d’extension et qu’il aurait dû encore diminuer. La force musculaire et la créatine-kinase ne présentaient pas de variations notables.

Plus que la bonne tolérance du PRO041 ce sont les arguments en faveur de son efficacité qui retiennent l’attention. L’amélioration du test de marche est modeste mais encourageante. Le PRO051 pourrait transformer jusqu’à 13 % des myopathies de Duchenne en myopathies de Becker nettement moins sévères.

Dr Jean-Marc Retbi

Goemans NM et coll. Systemic administration of PRO051 in Duchenne’s muscular dystrophy. N Engl J Med 2011; 364: 1513-1522[/size]

by **nour elhouda** Sun 28 Oct - 17:42

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